Возникновение Оренбурга и Оренбургской губернии связано с присоединением Казахстана к России. К началу XVIII века основными народами, проживающими в пределах Оренбургского края, являлись башкиры и казахи. Река Яик (Урал) служила естественной границей между ними. Наиболее полное представление об этих народах дают подлинные предметы снаряжения, быта и культового назначения, открывающие экспозицию центрального зала музея: пояса казахские, пороховницы башкирские, кольчуга и мисюрка XVIII века и др.

19 (30) апреля 1743 года под руководством начальника Оренбургской экспедиции И.И. Неплюева был заложен город Оренбург, а  в 1744 году, согласно указу Сената, была образована Оренбургская губерния, включавшая в себя Оренбургскую, Исетскую, Уфимскую провинции, крепости ставропольских и яицких казаков, Киргизскую степь.

Для охраны границ образованной губернии было создано Оренбургское казачье войско. Гордостью музея по праву считаются сабли, жалованные казакам за верную службу во II половине XVIII века императрицами Елизаветой Петровной и Екатериной II.

В 70-х годах XVIII века на территории губернии разворачивались события Крестьянской войны под предводительством Емельяна Пугачева. Раритетным экспонатом, относящимся к этому времени, является подлинная пушка XVIII века, находившаяся на вооружении повстанцев Пугачева.

Завершают экспозицию зала портреты исторических деятелей, которые внесли вклад в развитие Оренбургского края: В.Н. Татищева, И.И. Неплюева, И.А. Рейнсдорпа, П.И. Рычкова.